HIF-ՊՐՈԼԻԼՀԻԴՐՕՍԻԼԱԶ ՀԱՄԱԿԱՐԳ

Մարդու օրգանիզմի կենսագործունեության ընթացում անփոխարինելի նշանակություն ունի թթվածինը, որը կատաբոլիզմի ընթացքում էներգիայի գոյացման հիմնական օքսիդիչն է:

Զարմանալի չէ, որ մարդու օրգանիզմն ամենազգայունն է հենց թթվածնի պակասի նկատմամբ:

Հետևապես, օրգանիզմին անհրաժեշտ է ունենալ դրա քանակի չափման, վերահսկման համակարգ:

Օրգանիզմի թթվածնային տվիչը՝ սենսորը, HIF-պրոլիլհիդրօսիլազ համակարգն է (HIF – hypoxia-inducible factor):

Այն ունի թթվածնային քաղցի պայմաններում օրգանիզմի նյութափոխանակության պրոցեսները փոփոխելու, տվյալ պայմաններին հարմարեցնելու ֆունկցիա:

2019 թ-ին Ու. Կայելինը, Պ. Ռաթքլիֆը և Գ. Սեմենզան ստացան Նոբելյան մրցանակ՝ HIF-ի ազդեցության մեխանիզմը բացահայտելու համար:

Այս մեխանիզմը կարճ կարելի է ձևակերպել հետևյալ կերպ. թթվածնի առկայությամբ HIF-1α-ն քայքայվում է, իսկ հիպօքսիայի պայմաններում՝ ոչ:

Նորմալ օքսիգենացվող բջիջներում թթվածինն օգտագործվում է պրոլիլ հիդրօքսիլազայի միջոցով (PHD) HIF-1α-ի պրոլինային մնացորդի հիդրօքսիլացման համար: Արդյունքում von Hippel-Lindau (VHL) սպիտակուցը կապվում է այդ հիդրօքսիլացված հատվածին և նպաստում նրա ուբիկվիտինացմանը, որին հաջորդում է պրոտեոսոմային քայքայումը: Սակայն հիպօքսիայի պայմաններում HIF-1α-ն չի քայքայվում՝ այն տեղափոխվում է կորիզ և խթանում հարյուրավոր գեների էքսպրեսիան, մասնավորապես՝

• երիկամներում էրիթրոպոետինի (խթանում է էրիթրոպոեզը),

• VEGF (անոթների աճի գործոն, խթանում է անգիոգենեզը)

• գլյուկոզի տեղափոխիչների (GLUT֊եր), գլիկոլիտիկ ֆերմենտների

• աուտոֆագիայի գեների և այլն:

Շնչառական համակարգում զարգանում է ալվեոլների գերաճ, թոքերում՝ անգիոգենեզի խթանում, շնչառական մկանների հիպերտրոֆիա:

Արյան շրջանառության համակարգում զարգանում է սրտամկանի հիպերտրոֆիա, դրանում խթանվում է անգիոգենեզը, մեծանում է սրտի ադրեներգիկ կանոնավորման հզորությունը:

Արյան համակարգում էրիթրոպոեզի խթանման հետևանքով զարգանում է բացարձակ էրիթրոցիտոզ, մեծանում է արյան թթվածնային տարողությունը:

Հյուսվածքներում ուժգնանում է գլիկոլիտիկ ֆերմենտների սինթեզը, խթանվում՝ միտոքոնդրիումների առաջացումը, զարգանում են միտոքոնդրիումների հիպերպլազիա, հիպերտրոֆիա, ակտիվանում են նուկլեինաթթուների, սպիտակուցների սինթեզը:

Այս բոլոր փոփոխությունները նպաստում են թթվածնային քաղցի պայմաններում օրգանիզմի հարմարվողականությանը:

Այս համակարգը շատ մեծ նշանակություն ունի նաև աղիքային էպիթելիալ բջիջների և միկրոբիոտի երկկողմ փոխազդեցության համար:

Էնտերոբակտերիաները կարող են նպաստել կայուն HIF-1α֊ի առաջացմանը։ Դրանք, մշակելով բուսական մանրաթելերն ու օսլան, վերածում են կարճ֊շղթա ճարպաթթուների (ԿՇՃԹ) և նպաստում պիրուվատ դեհիդրոգենազ-կինազ (ՊԴԿ) ակտիվացմանը, որն իր հերթին ֆոսֆորիլացնելով պիրուվատ դեհիդրոգենազայի մուլտիֆերմենտային համալիրը (ՊԴԿ-կոմպլեքս) սերինի մնացորդներով՝ ինակտիվացնում է վերջինիս՝ ֆոսֆորիլացված վիճակում։

ՊԴԿ֊կոմպլեքսը ինակտիվ է և չի կարող փոխակերպել պիրուվատը ացետիլ-CoA-ի, չի կարող ապահովել բջջի էներգետիկ հավասարակշռությունը։

Արդյունքում կոլոնոցիտները, էներգետիկ հավասարակշռությունը պահպանելու նպատակով գործարկում են կարճ֊շղթա ճարպաթթուների β-օքսիդացման ռեակցիաները՝ ակտիվացնելով օքսիդատիվ շնչառությունը, ինչը նույնպես նպաստում է HIF-1α֊ի կայունացմանը։

Բացի ԿՇՃԹ֊ների սինթեզից, էնտերոբակտերիաները ևս մեկ մեխանիզմ են գործարկում՝ ուղղված HIF-1α֊ի կայունացմանը։

Միկրոբիոտը, արտադրելով սիդերոֆորներ, կապում է բարակ աղիների լուսանցքում առկա երկաթի իոնները՝ արդյունքում անհասանելի դարձնելով երկաթի իոնները պրոլիլ հիդրօքսիլազի (PHD) համար, խոչընդոտում է վերջինիս վերականգնումը՝ պահպանելով HIF-1α֊ի մոլեկուլը քայքայումից։

Միևնույն ժամանակ, կոլոնոցիտների հիպօքսիայի պայմաններում փոփոխվում է աղիքի առպատային և խոռոչային քիմիական կազմը՝ նպաստելով աղիքային խմբի որոշ մանրէների աճին և որոշների ընկճմանը:

Այսպիսով, HIF-պրոլիլհիդրօսիլազային համակարգը ևս մեկ մեխանիզմ է, որն իրականացնում է օրգանիզմի և աղիքային միկրոբիոտի երկկողմանի կապը, նպաստում օրգանիզմի ադապտացիոն հատկությունների ընդլայմանը:

Առողջ միկրոբիոտը առողջ օրգանիզմի ցուցիչ է և նպաստող գործոն: Իսկ ինչպե՞ս կարգավորել միկրոբիոտը, մենք արդեն գիտենք:

Լաբբեկ, ընտրե՛նք հայկականը: